ЗНАЧЕНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ CYP2D6, CYP2С9, CYP2С19, CYP3А4 В МЕТАБОЛИЗМЕ ТЕРБИНАФИНА У БОЛЬНЫХ ЗООАНТРОПОНОЗНОЙ ТРИХОФИТИЕЙ

Имамов О.С. Ташкентский областной кожно-венерологический диспансер

Абидова З.М. Ташкентский областной кожно-венерологический диспансер

Абдурахимов А.А. Центр передовых технологий при Министерстве инновационного развития Республики Узбекистан Институт биофизики и биохимии при Национальном Университете Узбекистана имени Мирзо Улугбека

Далимова Д.А. Центр передовых технологий при Министерстве инновационного развития Республики Узбекистан

Абдувахитова И.Н. Ташкентский областной кожно-венерологический диспансер

Резюме

Цель работы – изучение полиморфизма генов CYP2D6, CYP2С9, CYP2С19, CYP3А4 и связь с побочными эффектами при приеме тербинафина у больных зооантропонозной трихофитией.

Материал и методы исследования: для молекулярно-генетических исследований исследовали образцы венозной крови 172 больных зооантропонозной трихофитией в возрасте от 7 до 66 лет (средний возраст -21,6 лет). Для выделения ДНК в образцах крови использовали реактивы Diatom DNA Prep (Россия).  Генетические полиморфизмы CYP2D6 100C> T, CYP3A4 * 1B (-392A> G) (T> G) определяли методом ПЦР. Полиморфизм CYP2C9 * 2 (C430T) — методом ПЦР в реальном времени (Real time PCR), использовали реагенты GenePakTM PCR Cagen Laboratory OG «Core» (Россия). Каждый образец подвергали реакции амплификации с использованием специфических праймеров в локусах, где были расположены полиморфизмы CYP3A4 * 1B -392A> G (T> G), CYP2D6 100 C> T и CYP2C9 * 2 (C430T). Частоту встречаемости генотипов и аллелей анализировали согласно закону Харди-Вайнберга. Побочные эффекты тербинафина у пациентов с трихофитией сравнивались с полиморфизмами CYP2C9 * 2, CYP2D6 * 10, CYP3A4 * 1B семейства CYP, участвующих в метаболизме тербинафина. Клинические показатели и данные генотипирования вводили для первичной обработки в Microsoft Excel. Сравнительный анализ частот генотипов и аллелей полиморфизма генов проводили с использованием метода χ².

Результаты: Изучена частота встречаемости полиморфизмов CYP2D6, CYP2С9, CYP2С19, CYP3А4 и связь с побочными эффектами тербинафина. Частота встречаемости генотипов СT и TT при полиморфизме CYP2D6 * 10 C100T среди больных зооантропонозной трихофитией составляет 36%, при этом частота побочных эффектов тербинафина повышается в 2-4 раза по сравнению с нормальным СС-генотипом. При полиморфизме C430T отмечается нарушение метаболизма тербинафина у 11,66 % (20 случаев из 172 человек). Повышенный риск равития побочных эффектов при лечении тербинафином сопряжен с генотипами СT и TT, а именно с аллелем Т, что позволяет считать их маркерными. Изучение полиморфизма CYP3A4 * 1B T> С (-392A> G) свидетельствует, что у 80,25% (138 из 172) встречаются генотипы TС и СС, у которых тербинафин не может быть максимально метаболизирован. Риск побочных реакций на лекарства при генотипах TС и СС относительно нормального генотипа TT по полиморфизму T> C (-392A> G) в 1,3 и 3,7 раза выше (P> 0,001; P = 0,01) относительно нормального аллеля T, аллель С является фактором риска осложнений. Больным с генотипами СТ и ТТ полиморфизма C430T и C100Т, а также с генотипами СТ и СС полиморфизма CYP3A4 * 1B рекомендуется снизить обычную суточную дозу тербинафина, но при необходимости продлить дни приема препарата. При этом желательно использовать гепатотропные препараты. Генотипирование пациентов с трихофитией в соответствии с полиморфизмами CYP2D6 * 10 (C100T), CYP2C9 * 2 (C430T), CYP3A4*1B T>С (-392A> G) имеет важное значение в разработке персонифицированного подхода к лечению.

Ключевые слова: персонифицированная терапия, цитохром р450, CYP2D6, CYP2С9,  CYP3А4, зооантропонозная трихофития, тербинафин, ПЦР.

Первая страница
52

Последняя страница
66

Для цитирования

Имамов О.С., Абидова З.М., Абдурахимов А.А., Далимова Д.А., Абдувахитова И.Н. ЗНАЧЕНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ CYP2D6, CYP2С9, CYP2С19, CYP3А4 В МЕТАБОЛИЗМЕ ТЕРБИНАФИНА У БОЛЬНЫХ ЗООАНТРОПОНОЗНОЙ ТРИХОФИТИЕЙ // Евразийский вестник педиатрии. — 2022; 2 (13): 52-66. https://clck.ru/qFxhj

Литература

  1. 1. Смирнов В.В., Абдрашитов Р.Х., Егоренков Е.А., Гильдеева Г.Н., Раменская Г.В., Пермяков Р.А. Влияние изофермента CYP2D6 на метаболизм лекарственных препаратов и методы определения его активности. // Клиническая фармакология. — 2015.- 3.-32-35. [Smirnov VV, Abdrashitov RH, Egorenkov EA, Gildeeva GN, Ramenskaya GV, Permyakov RA. Influence of CYP2d6 on drug metabolism and methods for determining its activity. Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products Bulletin 2015; (3): 32–35 –in Russ].
  2. 2. Фомин Е. В., Байчоров И. Х., Ших Е. В., Сизова Ж. М. Доклиническое исследование влияния лекарственных средств на активность цитохрома Р450 и прогнозирование субстратной принадлежности как способ прогнозирования безопасности применения комбинированной терапии [Preclinical Investigation of Pharmaceuticals Impact Against Cytochrome P450 Activity and Prognosis of Substrate Affinity as Means for Providing Substrate Therapy Safety E. V. FOMIN, I. H. BAYCHOROV, E. V. SHIH, ZH. M. SIZOVA.].
  3. 3. Кукес В.Г., Маринин В.Ф., Олефир Ю.В., Раменская Г.В., Лазарева Н.Б., Смирнов В.В., Журавлева М.В., Прокофьев А.Б., Ших Е.В., Жестовская А.С., Румянцев Н.А., Мандыч Д.В., Горошко О.А. Персонализированная медицина в клинике внутренних болезней. Клин. мед. 2017; 95(3): 197—200. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-197-200 [Kukes V.G., Marinin V.F., Olefir Yu.V., Ramenskaya G.V., Lazareva N.B., Smirnov V.V., Zhuravleva M.V., Prokofiev A.B., Shih E.V., Zhestovskaia A.S., Rumyantsev N.A., Mandich D.V., Goroshko O.A. Personalized medicine in internal medicine. Klin. med. 2017; 95(3): 197—200. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-197-200].
  4. 4. Возможности клинической фармакогенетики в персонализиpованном применении антибактериальных лекарственных средств. /Кондратьева Е.И., Новоселова О.Г., Петрова Н.В., Зинченко Р.А., Чакова Н.Н., Бобровничий //В.И. Медицинская генетика. 2015;14(12):11-20. https://doi.org/10.1234/XXXX-XXXX-2015-12-11-20.
  5. 5. Фармакокинетические взаимодействия лекарственных веществ, метаболизируемых изоферментом цитохрома P450 CYP2C9. / Грибакина О.Г., Колыванов Г.Б., Литвин А.А., Виглинская А.О., Жердев В.П.// фармакокинетика и фармакодинамика. — 2016.-1.21-32.
  6. 6. Фурса О.О., Козловский В.Л. Роль цитохром Р450-зависимой биотрансформации в метаболизме антипсихотиков. //Социальная и клиническая психиатрия. -2013. т.23- №4.- с 51-55.
  7. 7. Сычёв Д.А., Отделенов В.А., Денисенко Н.П., Смирнов В.В. Изучение активности изоферментов цитохрома Р450 для прогнозирования межлекарственных взаимодействий лекарственных средств в условиях полипрагмазии //Фармакогенетика и фармакогеномика .-2016-№2-4-11. [Sychev D.A. , Otdelenov V.A. , Denisenko N.P. , Smirnov V.V. The study of the activity of isoenzymes of cytochrome P450 for the prediction of drug-drug interactions of medicines in terms of polypharmacy // Pharmacogenetics and pharmacogenomics. -2016-№2-4-11.].
  8.      8. John A.M., Schwartz R.A., Janniger C.K. The kerion: an angry tinea capitis. International Journal of Dermatology, 2016: 1-16. doi.org/10.1111/ijd.13423.
  9.      9. Абидова З.М., Имамов О.С., Собиркулов Ш.У., Жуманов Д.Х. Эпидемиология трихофитии в Республике Узбекистан. Дерматовенерология и эстетическая медицина. 2018; 2: 35-37. [Abidova Z.M., Imamov O.S., Sobirkulov Sh.U., Zhumanov D.H. Epidemiology of trichophytosis in the Republic of Uzbekistan. Dermatovenerology and aesthetic medicine. 2018; 2: 35-37].
  10.      10. Хисматулина З.Р., Альхашаш Субхи М.С. К вопросу о клиническом многообразии зооантропонозной трихофитии волосистой части головы. Современные проблемы науки и образования. 2020; 3. [Khismatulina Z.R., Alkhashash Subhi M.S. On the question of the clinical diversity of zooanthroponous trichophytia of the scalp. Modern problems of science and education. 2020; 3 (In Russ)].
  11.     11. Atzori L., Pau M., Aste N., Aste N. Dermatophyte infections mimicking other skin diseases: a 154-person case survey of tinea atypica in the district of Cagliari (Italy). Int. J. Dermatol. 2012; 51 (4): 410-415. doi.org/10.1111/j.1365-4632.2011.05049.x.
  12.      12. Liu W. The Changing Face of Dermatophytic Infections Worldwide. Mycopathologia. 2017 Feb;182(1-2):77-86. doi: 10.1007/s11046-016-0082-8. Epub 2016 Oct 25. Review. PubMed PMID: 27783316.
  13.     13. Ginter-Hanselmayer G., Nenoff P., Kurrat W., et al. Tinea capitis: still an unsolved problem? Tinea in the genital area: A diagnostic and therapeutic challenge. Hautarzt. 2016; 67 (9): 689-99. doi.org/10.1007/s00105-016-3848-5.
  14.      14. Хисматуллина З.Р., Прокшина М.П., Терегулова Г.А. Применение тербинафина при зооантропонозной трихофитии//. В кн.: Успехи медицинской микологии. Т. 10. Под ред. Сергеева Ю.В. М.: Национальная академия микологии, 2007. С. 154-155. [ Khismatullina Z.R., Prokshina M.P., Teregulova G.A. The use of terbinafine in zooanthroponous trichophytosis //. In the book: Advances in medical mycology. T. 10. Ed. Sergeeva Yu.V. M.: National Academy of Mycology, 2007.S. 154-155.
  15.      15. Белоусова Т.А., Горячкина М.В. Терапевтические возможности системной фармакотерапии дерматомикозов //РМЖ. –2004. –Т.12. – №5. –С.316–320 [Belousova T.A., Goryachkina M.V. Therapeutic possibilities of systemic pharmacotherapy of dermatomycosis // RMZh. –2004. –T.12. — No. 5. –S.316–320.
  16.     16. Сергеев, А.Ю. Сергеев Ю.В. Дерматофитии: новое в диагностике терапии и профилактике наиболее распространенных микозов человека. // Сonsil. Medicum. Дерматология. – 2008. – № 1. – С. 30-35. [Sergeev, A.Yu. Yu.V. Sergeev Dermatophytosis: new in the diagnosis, therapy and prevention of the most common human mycoses. // Consil. Medicum. Dermatology. — 2008. — No. 1. — S. 30-35.
  17.      17. Fleece D., Gaughan J.P., Aronoff S.C. Griseofulvin versus terbinafine in the treatment of tinea capitis: a meta-analis of randomized, clinical trials// Pediatrics. — 2004.-vol: 114.-N: 5.-P.- 1312-1315.
  18.     18.  A Case of Liver Dysfunction Requiring Hospital Admission after Taking Oral Itraconazole for the Treatment of Kerion Celsi /Ikeda E, Watanabe S, Sawada M, Ninomiya J, Dekio I, Ishizaki S, Fujibayashi M, Tanaka M, Harada T.//. Med Mycol J. 2017; 58(4): J105-J111. doi: 10.3314/mmj.16-00015. Japanese. PubMed PMID: 29187717.
  19.     19  Calista D., Schianchi S., Mjrri M.Erythema nodosum induced by  Kerion Celsi of the scalp//Pediatric Dermatology., 2001. V 18; N2  P.114-116
  20.      20. Case report: Terbinafine-induced hepatitis and pancytopenia/ Cojeevaram G., Vongthavaravat V., Summer R., Koff R.S. //Digestive diseases andsciences.-2001.- Vol 46.- №8.р.1714-1716.

Статья доступна ниже:

Скачать PDF